Die Initiative zur Gründung eines Museums ging von der Gesellschaft für Vorgeschichte und Heimatkunde aus, die am 14. Februar 1924 gegründet wurde. Zur Eröffnung des Museums kam es bereits am 22. September 1924. Zwei Räume auf dem Dachboden der damaligen Pestalozzischule, die heutige Karl-Liebknecht-Schule, konnten eröffnet werden.
In den folgenden Jahren wuchs die Sammlung stetig. Großen Anteil an der schnellen Entwicklung des Museums hatte Wolfgang Wanckel, Schönebecker Schiffsreeder und Hafenbesitzer. Nach dem Tod Prof. Albert Mennungs übernahm Wolfgang Wanckel die Leitung des Museums. Besondere Verdienste erwarb sich dieser durch zahlreiche archäologische Ausgrabungen, insbesondere in der ehemaligen Welsleber Kiesgrube. Hier fand er auch das äußerst seltene Exemplar eines Wasserbüffels (Bubalus murrensis).
Für die inzwischen zu einem riesigen Fundus angewachsenen Bestände des Kreismuseums Schönebeck (des damaligen Landkreises Schönebeck) musste jedoch ein geeignetes Gebäude gefunden werden. 1954 stellte man das ehemalige Rathaus von Salzelmen zur Einrichtung des Kreismuseums Schönebeck zur Verfügung. Dieses Gebäude zählt zu den ältesten Häusern der Stadt; der südliche Teil stand bereits vor 1400. Die Uhrglocke stammt noch aus dem Jahr 1428.
Ab den 2000er Jahren begannen Umbau- und Sanierungsarbeiten im Gebäude. Zwischen 2014 und 2016 wurden die drei neuen Dauerausstellungen Salzspu(e)ren, LebensStröme und der Raum zum Ringheiligtum Pömmelte mit den originalen Grabungsfunden der Kreisgrabenanlage eröffnet. Die zurückliegenden Jahre (2021-2024) waren von der grundhaften Sanierung des Gebäudeäußeren geprägt.
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